Мультфильм "Остров черепа" начинается с экшена, в котором подросток Энни (Мэй Уитман) убегает от своих похитителей с оружием на морском судне. Пока военные преследуют Энни на берегу, другая группа бывших исследователей и искателей приключений также выбрасывается на берег, когда их лодку опрокидывает огромное головоногое существо. Все выжившие оказываются на коварном острове Черепа. Подростки быстро отделяются от взрослых. Подросток Чарли (Николас Канту) и раненый Майк (Даррен Барнет) объединяются с Энни в поисках ее собаки и отца Чарли, Кэпа (Бенджамин Братт), а Кэп сталкивается с загадочной Айрин (Бетти Гилпин), которая отчаянно пытается вернуть Энни любой ценой. Все быстро поймут, что выбраться с острова целыми и невредимыми будет нелегко, когда на свободе бродят гигантские враждебные существа.